史继偕万历十三年(1585)乡试中举。万历二十年(1592)荣登鼎甲,授翰林编修。万历二十二年(1594)充正史纂修官。万历二十六年(1598)修《六曹章奏》。与同僚上疏,请神宗尽早册立东宫,请太子出阁讲学,神宗不听。后奉诏赴广西免除军兴诸赋税,历擢至南京吏部侍郎,署尚书事,兼户、礼、工三部,着力清除积弊。万历三十五年(1607),以右春坊右谕德兼翰林侍读的身份与林尧俞一同出任武举主考官。万历三十七年(1609)升南京国子监祭酒。万历三十九年(1611),京官大考,史继偕负责南京-的考察工作,与孙丕扬的北京考察相反,凡助李三才、王元翰者悉斥之。怡神殿灾,史继偕与诸臣共同上疏时事,又单独上疏言京察军政二事,神宗并不采纳。
万历四十年(1612),因户部主事贺世寿“风闻指摘”,史继偕请求致仕。神宗自知贺世寿荒谬,并不怪罪史继偕。但史继偕心有不安,再次请求辞官归乡。朝廷遂改任他为礼部侍郎,协理詹事府事务。而此时史继偕已乘舟来到了燕子矶。御史魏云中又疏论史继偕前经贺世寿-,不宜再改任。他们忌妒史继偕不但没被罢官,反而转任北京当官,可他们哪里知道史继偕已请告归,抵家后,再次请求辞官,并请罢官。
当时廷臣会推内阁大臣,吏部尚书赵焕方举荐史继偕,但受到御史翁宪祥的反对而没有成功。于是,南北言官吴亮嗣等愤愤不平,纷纷上疏称史继偕“南察”至为公正。那些欲除去史继偕的人迫于公论,乃推举史继偕任吏部右侍郎兼翰林侍读学士。史继偕再三推辞,神宗不准。于是史继偕不得不回到京城任职,仍兼掌尚书事务。
万历四十六年(1618),史继偕与赵焕方负责考察朝觐官僚。仿“周官六计,训廉为主”。这时,辽阳边事告急,神宗称疾不出。史继偕与廷臣们上疏请皇上视事,并力陈备兵筹措军饷诸疏,但均被“留中”不报。第二年,史继偕再次请求辞官,且移居近郊的寺中,以表明自己去官归乡的决心。神宗遣官传谕留京。史继偕当即在寺中拜疏辞朝,立即南行。
光宗即位,晋升史继偕为礼部尚书兼东阁大学士,入阁参政。天启元年(1621)三月,史继偕起程赴任,行至涿州时又听说御史刘芳上疏-他,遂上疏称病乞归。熹宗下旨,催促他速速还朝。户部侍郎阮大铖,又追论史继偕考选科道时有“蔽贤”。熹宗将刘芳、阮大铖均罚俸十个月。史继偕入阁月余,皇上便以延绥边事大捷加封他太子太保,文渊阁大学士。天启二年(1622),又受命与叶向高等出任《神宗实录》、《光宗实录》总裁官。刑部尚书王纪被罢斥为民,史继偕与叶向高等上疏论救,但皇上不听。天启三年(1623)正月,史继偕晋升太子太师。七月,晋少傅兼太子太傅寻加少保,致仕而归。