杨道宾曾科举落第，听说兄弟欠人家的钱，流落于南京，急忙前往，为兄偿还所有债务，偕兄而归。科举中第授职编修后，妻子却又去世了。有一位正得宠的太监，他的弟弟官锦衣卫，想把女儿送给杨道宾做妾，且以十万金为嫁妆。杨道宾说，我乃一贫寒之士，刚刚登第，怎么敢收你的金子和女子做侧室呢。遂态度坚决地辞掉了这门婚事。对方不死心，往返五次说情，终不见杨道宾心动，这门婚事才吹。不久，这位太监和当锦衣卫的弟弟俱败。
杨道宾得中榜眼后，授翰林编修，进国子监司业，累迁庶子，充东宫讲读。“妖书”事起，内阁沈一贯欲借此陷害郭正域，杨道宾与状元唐文献等一起找沈一贯理论，加上光宗在东宫，多次对近侍说：“何为欲杀我好讲官？”李廷机也从中调解，此事才化解。
杨道宾升为国子监祭酒时，发现太学生们写的文章多委曲婉转，遂著《崇正录》以示标准，又亲自规定射礼议节公布于众。
万历二十九年（1601)九月，杨道宾自己修定《三国志》、《五代史》呈给皇帝以备御览，力述古代纷争之由，进行讽谏。万历三十一年（1603）升为少詹事，兼翰林侍读学士，充《玉牒》纂修官。万历三十三年（1605)，又升为礼部右侍郎掌翰林院事，充经筵讲官。他每每“旦入而暮归”撰写讲义，证古切今。见有关成败得失的事件，一定反复申诫。不久，改掌部事。曾因星变请释放知县满朝荐等。又请及时举行“朝讲大典”，但神宗都未采纳。
南京发大水，杨道宾又上疏，建言时政。略言：“宫中夜分方寝，日旰未起，致万几怠旷。请夙兴夜寐，以图治功。时御便殿，与大臣面决大政。章疏及时批答，毋辄留中及从内降。”神宗“优旨报闻”而已。
“万寿节”，杨道宾又借祝寿之机，请求皇帝“励精图治，所以为受天之寿命；东宫诸王出传，所以为受天之多男；捐爵出禄，修废官，补大僚，所以为受天之福”。当时，皇太子已经辍讲四年，杨道宾又上言：“太子乃天下之根本，培养宜厚，豫教宜勤。宋代名臣程颢有言‘与近习处久，熟便生亵慢；与士大夫处久，熟便生敬爱。’此确论也。宜亟涣玉音，卜期开讲。”又引用唐朝宦官仇士良曾经说过的话为戒。这一年的冬日，天鼓轰鸣，杨道宾又上言：“天之视听在民。今民生颠踬无所赴，诉天若代为之鸣，宜急罢矿使，更张阙政，以和民心”。神宗还是不听。
杨道宾失意一年后，去世，赠礼部尚书，谥文恪。
杨道宾曾作箴自警：贵常可贱，富常可贫，须立定脚根。我不必是，人不必非，须剖破藩篱。性命为轻，名节为重，须审度时位。名利非求可得，祸患非避可免，当勘破机关。此箴言甫成，竟为杨道宾的绝笔。
杨道宾诗文温粹典雅，书法遒秀，尺牍之美，流传海内，人们都以为是诸遂良，赵孟頫之再生。
著有《杨文恪公文集》十四卷。